每個(gè)人的免疫系統(tǒng)都是不一樣的。我們身邊可能都有這樣的同事，即使辦公室里的人都生病了，他也從不打一個(gè)噴嚏。如今，免疫系統(tǒng)的“不平等”又導(dǎo)致了截然不同的結(jié)果，有些人感染新冠病毒后會(huì)出現(xiàn)重癥，甚至死亡，而另一些看似同樣健康的人在感染之后，卻只出現(xiàn)了輕微的癥狀。那么，為什么我們的免疫反應(yīng)會(huì)有如此巨大的差異？如何使所有人的免疫系統(tǒng)都更具適應(yīng)力？這些都是一直困擾醫(yī)學(xué)研究者的重要問(wèn)題。
　　在尋找答案的過(guò)程中，美國(guó)冷泉港實(shí)驗(yàn)室研究者、生物信息學(xué)專家漢娜·邁耶注意到了一類被稱為T細(xì)胞的白細(xì)胞。這是一種淋巴細(xì)胞，在免疫反應(yīng)中扮演著重要的角色。在被骨髓制造出來(lái)之后，T細(xì)胞會(huì)隨血流到達(dá)胸腺，在那里“訓(xùn)練”并成熟。胸腺是人體的中樞性淋巴器官，位于心臟附近，常分為不對(duì)稱的左、右兩葉。
　　漢娜·邁耶指出，T細(xì)胞不僅能識(shí)別并消滅感染了新冠病毒等外來(lái)入侵者的細(xì)胞，還能在需要時(shí)向免疫系統(tǒng)的其他部分發(fā)出信號(hào)，將它們動(dòng)員起來(lái)。這些功能都依賴于T細(xì)胞區(qū)分危險(xiǎn)病原體與人體自身細(xì)胞的能力，而這種能力是在胸腺中獲得的，至于如何獲得，我們還不得而知。“我們知道胸腺代表了一切，”邁耶說(shuō)，“但不知道它究竟是如何調(diào)節(jié)的。”
　　計(jì)算機(jī)模擬
　　在胸腺內(nèi)獨(dú)特的微環(huán)境中，T細(xì)胞和上皮細(xì)胞幾乎是以無(wú)限的組合及次序發(fā)生著相互作用。在實(shí)驗(yàn)室里直接觀察這些相互作用是可能的，但如果試圖以實(shí)證方式探索它們，那就會(huì)像通過(guò)嘗試每一種可能走法來(lái)預(yù)測(cè)國(guó)際象棋比賽結(jié)果一樣。漢娜·邁耶正在設(shè)計(jì)能夠模擬這些組合的計(jì)算機(jī)模型，以確定哪些組合對(duì)胸腺內(nèi)T細(xì)胞的訓(xùn)練更為重要。這些結(jié)果將使實(shí)驗(yàn)室研究更有針對(duì)性。
　　免疫細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)室研究和免疫反應(yīng)的計(jì)算機(jī)模型通常存在于各自的學(xué)術(shù)領(lǐng)域，而邁耶現(xiàn)在所做的正是整合兩者，使其成為一個(gè)更宏大的領(lǐng)域，即計(jì)算生物學(xué)（computational biology）。她說(shuō)：“我們需要實(shí)驗(yàn)和計(jì)算方法相結(jié)合，以獲得對(duì)‘健康’真正含義的基本理解，并了解某些病狀中可能出了什么問(wèn)題。”
　　在漢娜·邁耶的實(shí)驗(yàn)室里，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了模擬T細(xì)胞所經(jīng)歷環(huán)境的程序。他們可以加入環(huán)境變量，評(píng)估各種細(xì)胞反應(yīng)的可能性，并開展實(shí)驗(yàn)，將模型結(jié)果與免疫細(xì)胞的實(shí)際行為進(jìn)行比較。他們的目標(biāo)是弄清楚新生的T細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為針對(duì)病原體的免疫“戰(zhàn)士”，并最終確定傳染病、癌癥、飲食和免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系。
　　T細(xì)胞的旅程開始于人的童年時(shí)期，當(dāng)時(shí)未成熟的T細(xì)胞會(huì)循著化學(xué)信號(hào)的軌跡進(jìn)入胸腺。T細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生，最初只具有必要的“受體”來(lái)檢測(cè)這些化學(xué)物質(zhì)。在離開胸腺去對(duì)抗疾病之前，T細(xì)胞必須發(fā)育出一整套額外的特定受體，使它們能夠識(shí)別所有類型的健康細(xì)胞、組織和蛋白質(zhì)；否則，它們最終會(huì)攻擊錯(cuò)誤的目標(biāo)。漢娜·邁耶說(shuō)：“T細(xì)胞必須在沒有遷移的情況下，了解它們?cè)谏眢w其他地方可能遇到的任何東西。”由于人體平均包含約200種、30萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，因此每個(gè)T細(xì)胞都需要進(jìn)行極為詳盡的“訓(xùn)練”。
　　這種訓(xùn)練來(lái)自胸腺內(nèi)特化的上皮細(xì)胞。這些細(xì)胞能夠呈現(xiàn)T細(xì)胞在全身可能遇到的所有蛋白質(zhì)小片段，即表位（epitope），從而使T細(xì)胞學(xué)會(huì)識(shí)別幾乎任何健康細(xì)胞和組織的“外觀”。因此，當(dāng)T細(xì)胞最終離開胸腺去執(zhí)行抗擊疾病的任務(wù)時(shí)，它們就知道，任何具有未知外觀的細(xì)胞一定是外來(lái)的，能帶來(lái)疾病與危險(xiǎn)。
　　研究人員已經(jīng)大致知道，胸腺上皮細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的訓(xùn)練主要是讓它們“認(rèn)識(shí)”健康人體的所有蛋白表位，但究竟如何訓(xùn)練還缺乏具體細(xì)節(jié)。我們既不知道這種“訓(xùn)練”如何進(jìn)行，也不知道一個(gè)T細(xì)胞需要訪問(wèn)多少上皮細(xì)胞才能被認(rèn)為訓(xùn)練完成，或者T細(xì)胞是否必須以特定的順序暴露給不同的表位。了解這些細(xì)節(jié)或許可以解釋有效的免疫反應(yīng)和有缺陷的免疫反應(yīng)之間的關(guān)鍵區(qū)別。
　　兩年前，漢娜·邁耶在研究另一個(gè)同樣復(fù)雜的問(wèn)題：健康的心臟和易患心臟病的心臟之間有什么區(qū)別？和目前這項(xiàng)研究一樣，當(dāng)時(shí)她也求助于計(jì)算機(jī)模型和模擬，以了解使心臟高效跳動(dòng)的關(guān)鍵基因和生理成分。為了彌補(bǔ)人類心臟的實(shí)驗(yàn)研究和模型研究之間的差距，她開發(fā)了一套計(jì)算機(jī)程序，包括“表型模擬器”，能將基因型（生物體的遺傳信息）轉(zhuǎn)換為表型（生物體的可觀察特征）。例如，棕色頭發(fā)是一種表型，是頭發(fā)色素基因型表達(dá)的結(jié)果。這種翻譯、輸出的過(guò)程可能相當(dāng)復(fù)雜，因?yàn)楸硇蜁?huì)受到體內(nèi)大量的環(huán)境因素和反饋機(jī)制的影響。
　　模擬與實(shí)驗(yàn)結(jié)合
　　漢娜·邁耶正嘗試將闡明心臟生理學(xué)遺傳成分的計(jì)算方法，應(yīng)用于她最感興趣的生物學(xué)難題：胸腺上皮細(xì)胞如何訓(xùn)練T細(xì)胞。在這項(xiàng)研究中，她的模擬允許研究人員插入多個(gè)重要因素（如定位和訓(xùn)練持續(xù)時(shí)間），然后觀察細(xì)胞在反應(yīng)中可能獲得的一系列免疫相關(guān)特征。由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集提供了免疫反應(yīng)在這些模擬場(chǎng)景中不同反應(yīng)方式的“真實(shí)情況”。通過(guò)試驗(yàn)不同的輸入變量，研究人員就可以探索特定的細(xì)胞相互作用和相互關(guān)系如何影響免疫功能。這些結(jié)果還可以指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室研究，確定T細(xì)胞中相關(guān)的分子變化。
　　漢娜·邁耶特別關(guān)注胸腺中T細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間的相互作用，但她的模擬還有更廣泛的用途：不同組織的T細(xì)胞相互作用是可能的，T細(xì)胞與體內(nèi)不同部分的相互作用也是可能的。例如，研究表明，自身免疫性疾?。C(jī)體免疫反應(yīng)攻擊自身正常細(xì)胞）與基因和環(huán)境有關(guān)，但具體的因果關(guān)系尚未確定。邁耶的模擬為研究人員分離出影響T細(xì)胞行為的具體過(guò)程提供了途徑。
　　漢娜·邁耶的同事薩米爾·拜亞茲在冷泉港實(shí)驗(yàn)室從事免疫學(xué)研究，他特別著迷于用邁耶的計(jì)算方法來(lái)檢查癌癥、飲食和免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系。研究表明，高脂肪飲食會(huì)導(dǎo)致小鼠形成更大的腫瘤，這顯然與免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞的能力被削弱有關(guān)，但科學(xué)家尚不清楚哪些與脂肪有關(guān)的過(guò)程導(dǎo)致T細(xì)胞變?nèi)?。拜亞茲表示，有太多的變量和機(jī)制在起作用，這是一種“多維度的數(shù)據(jù)混亂”。
　　為了解開這種混亂，拜亞茲與邁耶合作，著手利用計(jì)算機(jī)模擬來(lái)尋找飲食與癌癥表型之間的因果關(guān)系。如果沒有計(jì)算機(jī)的幫助，我們可能需要數(shù)年時(shí)間才能識(shí)別這種關(guān)系。計(jì)算機(jī)分析和模擬可以帶來(lái)新的假設(shè)，然后利用這些假設(shè)來(lái)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，就能了解飲食因素是否直接觸發(fā)了應(yīng)答，或者它是否通過(guò)免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞）削弱了應(yīng)答。拜亞茲說(shuō)：“作為一個(gè)實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家，你永遠(yuǎn)不知道有沒有什么東西在調(diào)節(jié)你所研究的過(guò)程，直到你做了功能實(shí)驗(yàn)，比如關(guān)閉這個(gè)過(guò)程，或者過(guò)度激活這個(gè)過(guò)程。”
　　與此同時(shí)，漢娜·邁耶也在此前軟件開發(fā)的成功基礎(chǔ)上，開發(fā)了一些新的方法，來(lái)幫助拜亞茲等實(shí)驗(yàn)研究人員更有效地識(shí)別這些過(guò)程。她指出，新的程序?qū)Ｗ⒂趩蝹€(gè)細(xì)胞的相互作用，并“將每個(gè)細(xì)胞視為獨(dú)立的因子”，允許模擬的免疫細(xì)胞在3D網(wǎng)格中自然移動(dòng)，并跟蹤它們之間的相互作用。
　　邁耶希望了解胸腺中不同的途徑和相互作用，以及不同的相互作用次序是否改變了T細(xì)胞的免疫功能，而這些結(jié)果將為后續(xù)實(shí)驗(yàn)提供啟發(fā)。例如，如果她的模型表明，當(dāng)T細(xì)胞沿著特定路線移動(dòng)時(shí)，會(huì)更有可能失效并攻擊健康細(xì)胞，那么研究人員就可以設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探究T細(xì)胞在胸腺中是否存在遷移的優(yōu)先順序，或者T細(xì)胞的成熟過(guò)程是否取決于其所處位置。
　　世界各地的遺傳學(xué)和免疫學(xué)研究人員已經(jīng)開始利用邁耶的程序進(jìn)行研究；她的遺傳學(xué)分析軟件套件，包括表型模擬器，都是免費(fèi)提供的，已經(jīng)被下載超過(guò)3。4萬(wàn)次。由此建立起來(lái)的用戶小組可以隨時(shí)報(bào)告問(wèn)題，幫助邁耶開發(fā)補(bǔ)丁，以微調(diào)模擬器的具體研究任務(wù)。“讓其他人的工作變得更容易，是一件很重要的事情。”邁耶說(shuō)道。
　　當(dāng)然，邁耶的程序并不是要揭示某種可以按需增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的靈丹妙藥。“人們想要一種消除COVID-19的配方，但科學(xué)研究并不是這樣的，”拜亞茲說(shuō)，“我們甚至不知道復(fù)雜疾病的分子和細(xì)胞基礎(chǔ)。我們需要了解這些過(guò)程，以及它們是如何相互作用的。”漢娜·邁耶所做的工作就是提供這樣的工具，幫助研究者最終弄清這些過(guò)程。通過(guò)不斷的努力，人類正越來(lái)越接近揭開免疫系統(tǒng)神秘的面紗。（來(lái)源：新浪科技）